Στις 7 Οκτωβρίου 1849 ο Poe βρέθηκε σε κατάσταση παραληρήματος στους δρόμους της Βαλτιμόρης. Τον μετέφεραν στο νοσοκομείο σε κωματώδη κατάσταση. Εκεί άφησε την τελευταία του πνοή  ταραγμένος από άγριες παραισθήσεις, Ήταν μόλις 40 χρονών.

Φορούσε ρούχα που δεν ήταν δικά του και για τις τέσσερις νύχτες που νοσηλεύτηκε στο νοσοκομείο φώναζε συνεχώς το όνομα «Ρέινολντς». Κανείς δεν έμαθε ποτέ τι του συνέβη. Οι τελευταίες λέξεις του ήταν «Lord, help my poor soul» («Κύριε βοήθησε τη φτωχή ψυχή μου»). H  επίσημη διάγνωση του θανάτου του ήταν φρενίτιδα ή ανεύρυσμα εγκεφάλου». Υπάρχουν όμως πολλές θεωρίες από διαφορετικούς βιογράφους του για τα πραγματικά περιστατικά που τον οδήγησαν στο θάνατο. Οι πιο σημαντικές από αυτές είναι οι εξής;

α) Η επικρατέστερη θεωρία ήταν ότι υπήρξε θύμα Coοping, μιας πρακτικής που εφαρμοζόταν από συμμορίες το 19αι αιώνα. Αυτή είναι η θεωρία που δίνεται στη συντριπτική πλειοψηφία των βιογραφιών του, αν και δεν μπορεί να αποδειχθεί  αν είναι πραγματική ή όχι. Σύμπτωση ή όχι, η ημέρα που βρέθηκε ο Poe στο δρόμο ήταν ημέρα εκλογών στη Βαλτιμόρη και το μέρος κοντά στο οποίο βρέθηκε, το Ryan’s Fourth Ward Polls, ήταν και μπαρ και μέρος για ψηφοφορία. Οι μέρες των εκλογών στη Βαλτιμόρη ήταν διαβόητες για τη διαφθορά και τη βία που υπέκρυπταν. Οι πολιτικές συμμορίες ήταν πρόθυμες να φτάσουν στα άκρα για να εξασφαλίσουν την επιτυχία των υποψηφίων τους. Έκλεβαν ψηφοδέλτια, δωροδοκούσαν δικαστές, εκφόβιζαν πιθανούς ψηφοφόρο της της αντιπολίτευσης.

Κάποιες από αυτές τις συμμορίες ήταν γνωστό ότι απήγαγαν αθώους περαστικούς, κρατώντας τους σε ένα δωμάτιο, που ονομαζόταν «κοτέτσι». Αυτές οι φτωχές ψυχές στη συνέχεια αναγκάζονταν να μπαίνουν και να βγαίνουν στα δωμάτια με τις κάλπες, ψηφίζοντας ξανά και ξανά τον ίδιο ψηφοφόρο. Τα  θύματά τους, τα έντυναν κάθε φορά με διαφορετικά ρούχα για να μπορούν συνεχώς να μπαίνουν στα εκλογικά τμήματα και να ξαναψηφίζουν. Για να διασφαλιστεί η συμμόρφωση τους, πότιζαν με άφθονο αλκοόλ και τους  ξυλοκοπούσαν. Ο Poe λοιπόν σύμφωνα με αυτή τη θεωρία είχε πέσει θύμα μιας τέτοιας συμμορίας στη Βαλτιμόρη. Η αδύναμη καρδιά του, όπως ήταν αναμενόμενο δε θα μπορούσε να αντέξει ποτέ μία τέτοια βαριά κακοποίηση. Αυτή η θεωρία δημοσιοποιήθηκε για πρώτη φορά από τον John R. Thompson στις αρχές της δεκαετίας του 1870 που εξηγούσε γιατί τον βρήκαν σε κωματώδη κατάσταση, να φορά τα ρούχα κάποιου άλλου.

β) Αν και δεν συνάδει με τις πολιτικές πτυχές αυτής της θεωρίας, υπάρχει μια παλαιότερη υπόθεση ότι ο Poe κακοποιήθηκε σωματικά στις τελευταίες του μέρες: «Με την παρότρυνση μιας γυναίκας, που θεωρούσε τον εαυτό της ψυχολογικά τραυματισμένο από αυτόν, ξυλοκοπήθηκε σκληρά, με συνεχή και άγρια χτυπήματα, από τον εραστή της. Είναι γνωστό ότι ακολούθησε εγκεφαλικός πυρετός. . . .» (Mrs. E. Oakes Smith, «Autobiographic Notes: Edgar Allan Poe», Beadle’s Monthly, 3 Φεβρουαρίου 1867).

γ) Μία άλλη δημοφιλής θεωρία βασίζεται στη γνωστή αδυναμία του Αμερικανού ποιητή για το αλκοόλ. Είναι γνωστό ότι και αυτός και η αδελφή του, μπορούσαν να μεθύσουν μόνο με ένα ποτήρι κρασί. Tο 1878, η κυρία Susan A. T. Weiss αφηγήθηκε αυτό που θυμόταν ως προφητικό περιστατικό κατά τη διάρκεια των τελευταίων ημερών του Poe στο Ρίτσμοντ το 1849. Αν αληθεύει, η ιστορία μπορεί να είναι εξαιρετικά σημαντική: «. . . την επόμενη μέρα έκανε την εμφάνισή του ανάμεσά μας, αλλά τόσο χλωμός και άρρωστος. Σε αντίστοιχη κατάσταση είχε βρεθεί στα δωμάτιά του στο «Old Swan , όπου τον φρόντιζε προσεκτικά η οικογένεια της κυρίας Mackenzie. Σε μια δεύτερη και πιο σοβαρή υποτροπή τον ανέλαβαν ο Dr. Mackenzie και ο Dr. William Ο Gibbon Carter στο Duncan’s Lodge, όπου κάποιες μέρες η ζωή του βρισκόταν σε άμεσο κίνδυνο. Οι επίμονες προσπάθειές τους, τον έσωσαν, αλλά ήταν η γνώμη των γιατρών ότι μια άλλη τέτοια δοκιμασία, θα μπορούσε να αποβεί μοιραία. Αυτό του είπαν, προειδοποιώντας τον σοβαρά για τον κίνδυνο. Η απάντησή του ήταν ότι αν οι άνθρωποι δεν τον έβαζαν σε πειρασμό, δεν θα έπεφτε».

δ) Τέλος υπάρχουν αρκετές διαφορετικές θεωρίες για  κάποιου είδους ασθένεια. Τον Μάρτιο του 1847, ο Δρ Valentine Mott, ένας διάσημος γιατρός της Νέας Υόρκης στην εποχή του, συμφώνησε με τη διάγνωση της κυρίας Shew, μιας εκπαιδευμένης νοσοκόμας που είχε βοηθήσει στη φροντίδα της  συζύγου του Βιρτζίνια κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας ασθένειάς της, ότι ο Poe είχε κάποιου είδους βλάβες στον εγκέφαλο και έπασχε από εγκεφαλικό πυρετό. Το ότι ο Poe δεν ήταν εντελώς καλά είναι προφανές από τις επιστολές του προς τη Μαρία Κλεμ, στις 7 Ιουλίου 1849 έγραψε : «Ήμουν τόσο άρρωστος — είχα τη χολέρα ή τους σπασμούς τόσο άσχημα, και τώρα με δυσκολία κρατάω το στυλό . . .»  και 14 Ιουλίου, «Είμαι τόσο άρρωστος, όση διάρκεια γράφω . . .»  Μέχρι τις 19 Ιουλίου, έγραψε κάτω από πιο ευνοϊκές συνθήκες: «Θα δείτε αμέσως, με το χειρόγραφο αυτής της επιστολής, ότι είμαι καλύτερα — πολύ καλύτερα σε υγεία και πνεύμα». Είναι πιθανό ότι ο Poe είχε υποστεί κάποιο πρώιμο επεισόδιο που είχε μεταγενέστερες συνέπειες για την υγεία του. Η κυρία Shew, θυμήθηκε μια ουλή: «Έχω δει την ουλή του τραύματος στον αριστερό ώμο, όταν βοηθούσα την κυρία Κλεμ να αλλάξει τα ρούχα του όσο ήταν άρρωστος. Τον ρώτησα αν είχε πληγωθεί — στην περιοχή της καρδιάς και μου είπε ναι, και τα υπόλοιπα όπως σας έγραψα. Είπε πως πληγώθηκε και το κεφάλι του. . .

Φυματίωση, επιληψία, διαβήτης ακόμα και λύσσα έχουν επίσης προταθεί ως πιθανές αιτίες θανάτου του. Aν και υπάρχουν ενδιαφέροντα στοιχεία σε όλες αυτές τις θεωρίες, ο  θάνατος του διάσημου Αμερικανού ποιητή και συγγραφέα Edgar Alan Poe (1809 – 1849) παραμένει μέχρι και σήμερα ένα άλυτο μυστήριο.